Neurosciences/La jonction neuromusculaire

Le système nerveux a une fonction motrice, ce qui signifie qu'il peut commander les muscles et les forcer à se relâcher ou se contracter. Cette commande des muscles par le système nerveux s'effectue par l'intermédiaire d'une synapse spéciale, la jonction neuromusculaire, qui relie un neurone à un muscle. Le neurone présynaptique est évidemment un neurone moteur, aussi appelé motoneurone.

La jonction neuromusculaire

Les motoneurones se connectent aux muscles par ce qu'on appelle des jonctions neuromusculaires. Elle regroupe plusieurs structures de petite taille, équivalentes à des "synapses", à la différence que le motoneurone est relié à un muscle et non à un autre neurone.

La plaque motrice

Illustration d'une plaque motrice à l'intérieur d'une jonction neuromusculaire.
1 : Axone du motoneurone.
2 : Muscle.
3 : Vésicule synpatique.
4 : Récepteurs à l'acétylcholine.
5 : Mitochondrie.

Les "synapses neuromusculaires" sont appelées des plaques motrices et correspondent à la zone de contact entre l'axone du motoneurone et la surface du muscle. Elles sont des synapses de type cholinergiques, ce qui signifie que le motoneurone émet des molécules d'acétylcholine dans la fente synaptique, qui sont captées par des récepteurs cholinergiques situés sur le muscle. Ces récepteurs cholinergiques sont de type nicotiniques, ce qui explique l'action paralysante du curare (qui est, rappelons-le, un antagoniste des récepteurs nicotiniques).

Lorsque de l'acétylcholine est émise dans une synapse neuromusculaire, les récepteurs à l'acétylcholine sur la surface du muscle réceptionnent celle-ci. Cela induit leur ouverture, ce qui fait rentrer des ions sodium Na2+ dans le muscle. En conséquence, le muscle se dépolarise et cela entraine une cascade de réactions chimiques qui entraine la contraction du muscle.

Au niveau de la plaque motrice, la surface du muscle comprend de nombreux replis, appelés plis post-jonctionnels, qui servent à augmenter sa surface de réception des neurotransmetteurs. C'est ce qui permet aux récepteurs nicotiniques d'être aussi nombreux, malgré une densité somme toute moyenne. Pour donner quelques chiffres, on estime qu'il y a environ 10 000 récepteurs nicotiniques par micromètre carrés à la surface du muscle, dans la plaque motrice (il n'y en a pas en-dehors).

Illustration du processus de contraction musculaire.
En 1, un potentiel d'action parcours l'axone du motoneurone.
En 2, ce potentiel d'action entraine naturellement l'ouverture de canaux ioniques au calcium dépendants du voltage.
Cette ouverture fait augmenter le taux de calcium dans la cellule, ce qui entraine la fusion des vésicules synaptiques à la membrane, en 3.
L'acétylcholine libérée dans le processus précédent est alors libérée dans la fentes synaptique et la parcourt jusqu’aux récepteurs de l'acétylcholine de la plaque motrice. Elle s'y lie, en 4.
Cela entraine en 5, l'ouverture de canaux ioniques au sodium et au potassium, qui entrainent l'apparition d'un potentiel d'action sur la membrane du muscle, potentiel d'action qui entraine naturellement la contraction musculaire.

Les unités motrices

Innervation des fibres musculaires par un motoneurone.
- La première image montre la subdivision de l'axone du motoneurone en plusieurs fibrilles axonales.
- La seconde image montre une plaque motrice à l'intérieur d'une jonction neuromusculaire.
- La troisième montre les récepteurs nicotiniques à l’intérieur d'un repli post-jonctionnel.

Pour rappel, un muscle est composé de fibres musculaires, des cellules musculaires de forme allongée, qui peuvent se contracter. Une fibre musculaire est connectée à un seul motoneurone, mais la réciproque n'est pas vraie : un motoneurone est connecté à plusieurs fibres musculaires.

Avant d'arriver au muscle, l'axone du motoneurone se subdivise en plusieurs fibrilles axonales, qui vont se répartir sur la surface du muscle. Chaque fibrille se connectera sur le muscle au niveau d'une plaque motrice, formant une synapse en bonne et due forme. Et les plaques motrices ne sont pas réparties au hasard sur le muscle, mais sont regroupées en amas de petite taille où les plaques motrices sont très proches les unes des autres. De tels amas portent le nom de zones d'innervation. Il n'y en a généralement qu'une seule, mais quelques muscles disposent de plusieurs zones d'innervations.

À noter que, si elles sont sur le même muscle, rien ne dit que les plaques motrices d'un même motoneurone seront sur la même fibre musculaire. À vrai dire, ce cas est extrêmement rare et la règle est plutôt que chaque plaque motrice est sur sa propre fibre musculaire. En conséquence, un même motoneurone innerve plusieurs fibres musculaires distinctes, à l'intérieur d'un même muscle. Et évidemment, si le motoneurone émet un potentiel d'action, toutes les fibres musculaires qu'il innerve se contracteront toutes en même temps. L'ensemble, à savoir le motoneurone, son axone, ses fibrilles et les fibres musculaires qu'il innerve, forme ce qu'on appelle une unité motrice.

Illustration d'une unité motrice, avec le motoneurone et les fibres musculaires qu'il innerve.

Unités motrices.

Les unités motrices ont un nombre de fibres musculaires assez variables : certaines ne contiennent que 5 à 6 fibres musculaires, tandis que d'autres peuvent dépasser la centaine. Le nombre de fibres musculaires par unité motrice porte le nom de taux d'innervation musculaire. Plus le taux d'innervation musculaire est grand, plus la force déployée par une unité motrice est grande (plus de fibres contractées = plus de force déployée). Il dépend du muscle considéré, les muscles ayant besoin de beaucoup de force ayant un fort taux d'innervation, alors que les muscles spécialisés dans les mouvements précis ont des taux d'innervation musculaire bien plus faibles.

Pour donner quelque exemples, les unités motrices des muscles de l’œil ne contiennent qu'une seule fibre musculaire, ce qui colle avec le fait que les mouvements des yeux sont des mouvements précis, très fins, qui demandent beaucoup de précision mais peu de force. À l'inverse, les muscles du dos ont des fibres beaucoup plus grosses, qui contiennent plusieurs centaines de fibres musculaires, en raison de la force qu'ils doivent déployer.

À noter que la subdivision de l'axone en fibrilles dépend de la taille de l'axone, qui elle-même dépend de la taille du motoneurone. Les petits axones n'ont pas de quoi se subdiviser en beaucoup de fibrilles et ne peuvent pas innerver beaucoup de fibres musculaires. Au contraire, les gros axones se subdivisent en beaucoup de fibrilles axonales, ce qui permet d'innerver un grand nombre de fibres musculaires. On en déduit que les petits motoneurones, aux petits axones, servent surtout pour les mouvements précis et fins, qui mobilisent un faible nombre de fibres musculaires. À l'inverse, les gros motoneurones contrôlent les mouvements grossiers, moins précis, qui demandent plus de force brute.

La relation entre force musculaire et stimulation nerveuse

La force déployée par le muscle dépend du nombre d'unités motrices contractées, mais aussi de la fréquence d'émission des influx nerveux par le motoneurone. Ces deux paramètres sont gérés indépendamment par le système nerveux, bien que tous deux influencent la force effective. La mobilisation effective des unités motrices suit quelques principes assez simples, que nous allons étudier ci-dessous.

L'influence du nombre d'unités motrices mobilisées

Pour ce qui est de l'influence du nombre de fibres musculaires contractées, plus on active de fibres musculaires, plus le muscle déploie une force importante. L'organisation en unités motrices permet de mieux gérer la force déployée par le muscle, qui dépend du nombre de fibres musculaires contractées. Pour les petits mouvements, ceux fins et précis, seuls quelques unités motrices sont mobilisées. Mais pour les mouvements demandant plus de force, un plus grand nombre d'unités motrices est contracté. Dans le cas d'une contraction maximale, la quasi-totalité des fibres musculaires est contractée en permanence.

Et c'est là que l'organisation en unités motrices devient importante. La force déployée par la contraction d'une unité motrice dépend de son taux d'innervation musculaire. Une unité motrice contenant beaucoup de fibres musculaires déploiera beaucoup de force, alors qu'une unité avec moins de fibres en déploiera moins. La conséquence est que les deux types d'unités motrices (avec beaucoup ou peu de fibres musculaires) sont mobilisées pour des tâches différentes. Les mouvements amples et peu précis, qui demandent plus de force, vont mobilier les grosses unités motrices, celles avec beaucoup de fibres musculaires. À l'inverse, les unités motrices à faibles fibres seront utilisées pour les mouvements fins et précis, qui demandent peu de force. Elles ont aussi un rôle différent dans le réglage fin de la force déployée, les grosses fibres servant à déployer approximativement la force nécessaire, alors que les petites fibres permettent un réglage plus fin.

Si l'on contracte un muscle, la mobilisation des unités motrices se fera des plus petites aux plus grosses. La force déployée augmente donc progressivement, au fur et à mesure que les grosses fibres sont mobilisées. Cette observation est souvent appelée le principe de taille de Henneman. Cela a plusieurs avantages, le principal étant que cela permet de déployer une force adaptée. La force déployée est juste ce qu'il faut pour faire ce qu'il faut, pas plus, pas moins. Les muscles n'ont donc pas à se fatiguer plus que de raison, en déployant plus de force qu'il n'en faut. Cela est encore renforcé par le fait que les petites unités motrices, les moins fatigables, sont mobilisées en premier.

L'influence de la fréquence de stimulation nerveuse

Pour ce qui est de la fréquence d'émission des influx nerveux par le motoneurone, plus le motoneurone envoie fréquemment des influx nerveux au muscle, plus celui-ci aura une contraction forte et constante. On distingue, grossièrement, deux types de stimulations : les stimulations à base fréquence, les stimulations à haute fréquence. Les dernières sont appelées des stimulus tétaniques, les premières n'ayant pas de nom autre que stimulations non-tétaniques. Les deux se caractérisent par des contractions musculaires différentes.

Les stimulations non-tétaniques sont très espacées, ce qui fait que le muscle revient à la normale entre deux stimulations. Le muscle se contracte après une stimulation, mais il revient à un état totalement décontracté avant la suivante. La contraction musculaire observée est ce qu'on appelle un tic (traduction littérale de twitch en anglais), ou encore une contraction non-tétanique.

Si la fréquence de stimulation augmente, les contractions non-tétaniques se recouvrent : le muscle garde un état de contraction minimal, auquel se superposent une succession de contractions/décontractions. Le tout donne ce qu'on appelle une contraction tétanique incomplète, aussi appelée contraction tétanique non-fusionnée.

Enfin, avec de très fortes fréquences de stimulation, le muscle est en état de contraction constante. Il ne peut pas se contracter plus, la contraction étant maximale. On dit que le muscle est en état de contraction tétanique complète, aussi appelée fusion tétanique. En réalité, les unités motrices se contractent et se décontractent en permanence, mais il reste en permanence un nombre approximativement constant d'unités motrices contractées.

Illustration d'une contraction simple (à gauche), d'une stimulation tétanique incomplète (au milieu), et d'une stimulation tétanique complète - fusion tétanique (à droite).

Le syndrome myasthénique

La jonction neuromusculaire peut subir des intoxications ou des maladies, qui se traduisent par une atteinte des récepteurs et/ou des canaux de la jonction neuromusculaire. Par exemple, certaines toxines empêchent la libération de l'acétylcholine dans la jonction neuromusculaire, ce qui cause une paralysie. C'est le cas de la toxine botulique, du curare, du venin de certains serpents ou de la toxine tétanique. Le fonctionnement de la jonction neuromusculaire est aussi perturbé dans divers maladies, ce qui entraine une paralysie ou une réduction du tonus musculaire. Ces maladies entrainent toute un ensemble de symptômes assez précis, qui porte le nom de syndrome myasthénique.

Le syndrome myasthénique : examen clinique

Notons que l'étymologie de ce terme est assez informative : my- est la contraction de myo-, qui signifie muscle, et asthénie signifie fatigue. On devine donc que ce syndrome fait intervenir une fatigabilité des muscles. Dans le détail, il se manifeste par une faiblesse musculaire, surtout après un effort, le tout pouvant aller jusqu'à une paralysie. Elle a tendance à être beaucoup plus intense après un effort, alors qu'elle s'atténue au repos. Dans la vie de tous les jours, cela se traduit par des symptômes plus intenses en soirée, et plus faibles le matin au lever. Cette fluctuation des symptômes rend le diagnostic assez difficile, l'examen clinique pouvant être totalement normal en l'absence d'efforts ! Chez certains patients, seul un effort assez intense peut faire apparaitre les troubles moteurs. Mais d'autres patients n'ont pas cette "chance" et manifestent des déficits moteurs permanents, même en l'absence d'efforts.

Précisons que le syndrome se manifeste uniquement par la fatigabilité musculaire et éventuellement quelques déficits moteurs. D'ordinaire, les réflexes sont préservés, même s'ils se fatiguent plus vite que la normale. On n'observe pas certains symptômes neuromusculaires, comme une atrophie musculaire ou des fasciculations (contractions musculaires involontaires, localisées, aléatoires, de faible amplitude). Les déficits sensoriels et cognitifs sont inexistants, car ils n'ont rien à voir avec la jonction neuromusculaire.

La maladie atteint différents muscles à des degrés divers, les plus souvent atteint étant les muscles oculaires, suivis par les muscles dits bulbaires (gorge, voix, mâchoire), par les muscles du tronc et des membres, et enfin par les muscles respiratoires. Les symptômes associés sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Muscles atteints	Symptômes
Muscles oculaires	Vision trouble. Vision double (diplopie). Chute des paupières.
Muscles de la tête (visage, langue, gorge, voix, nuque)	Troubles de la voix, de la mastication et de la déglutition : La voix du patient devient faible, nasillarde, éteinte. Le patient a du mal à avaler sa nourriture ou à la mâcher. Troubles des muscles cervicaux : Douleurs aux cervicales. Chute de la tête vers l'avant. Troubles des muscles du visage : Paralysie faciale.
Muscles du corps (tronc et membres)	Faiblesse musculaire. Parfois, paralysie.
Muscles respiratoires	Détresse respiratoire.

Les maladies de la jonction neuromusculaire

On vient de le voir, toute atteinte de la jonction neuromusculaire entraine l'apparition d'un syndrome myasthénique, aux symptômes souvent caractéristiques. Mais il existe plusieurs maladies différentes qui peuvent donner naissance à un tel syndrome. Aussi, sa présence demande de faire des examens complémentaires pour comprendre l'origine du mal. Dans cette section, nous allons voir quelques maladies qui peuvent causer un syndrome myasthénique. Nous allons commencer par voir la plus commune, la myasthenia gravis, avant de voir d'autres maladies moins connues. On peut dire, avant toute chose, que la plupart de ces maladies sont auto-immunes.

La myasthenia gravis

La plus connue est la myasthenia gravis, plus connue sous le nom de myasthénie. C'est une maladie auto-immune où le corps produit des anticorps qui s'attaquent aux récepteurs de l'acétylcholine dans la jonction neuromusculaire. La liaison des anticorps sur les récepteurs fait que la jonction neuromusculaire ne transmet plus les potentiels d'action des motoneurones vers le muscle. Ces récepteurs étant atteints, la libération d'acétylcholine dans la synapse n'a pas ou peu d'effet et le muscle répond moins bien aux ordres envoyés par les cerveau, ce qui engendre des déficits moteurs assez caractéristiques.

La myasthénie est chronique et évolue par poussées entrecoupées de rémissions. Le patient peut être asymptomatique en-dehors des poussées, ce qui rend le diagnostic parfois compliqué. La diagnostic n'est donc pas uniquement clinique, mais demande parfois des examens complémentaires. Le plus important est de loin l'analyse de sang, qui révèle des anticorps dirigés contre les récepteurs à l'acétylcholine chez la plupart des malades. Il arrive rarement que certains malades n'aient pas de tels anticorps, notamment si la prise de sang a lieu en-dehors des poussées. Un autre examen très utile est l’électromyogramme, une examen qui mesure l'activité électrique des muscles en réponse à divers tests.

Si les causes et mécanismes de la myasthénie sont encore mal connue, on sait que l'aspect auto-immun de la maladie est certain. D'ailleurs, les myasthéniques sont parfois, bien que rarement, atteint de pathologies auto-immunes.Il n'est pas rare de voir des patients myasthéniques avoir une polyarthrite rhumatoïde, une maladie de Crohn, une anémie de Biermer, ou autre. Mais un point intéressant est la grande proportion de malades qui ont des problèmes au thymus, une glande immunitaire localisée dans le cou, impliquée dans la maturation des lymphocytes. Chez près de 2/3 des myasthéniques, on trouve une augmentation de la taille du thymus, ainsi que des modifications histologiques asse variées (hyperplasie thymique). Et chez 15% des malades, on trouve une tumeur au thymus, aussi bien bénins que malins. Et n'oublions pas de parler des atteintes thyroïdiennes, présentes chez un dixième des malades...

Cette maladie se traite avec des médicaments immunosuppresseurs, ainsi qu'avec des inhibiteurs de l'acétylcholinostérase. Ces derniers sont un traitement purement symptomatique, qui vise à calmer la faiblesse musculaire et la paralysie. Par contre, les médicaments immunosuppresseurs visent à réduire l'inflammation et à limiter la production des anticorps problématiques. L'usage d'antiinflammatoires donne aussi de bons résultats, les plus utilisés chez les myasthéniques étant de loin les corticoïdes.

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, aussi noté SMLE, est lui aussi une maladie auto-immune, comme la myasthénie. Là encore, le système immunitaire produit des anticorps qui ciblent les récepteurs et canaux de la jonction neuromusculaire, ce qui rend le muscle moins excitable. La différence tient dans la cible des anticorps : récepteurs à l'acétylcholine pour la myasthénie, canaux calciques dépendants du voltage pour le SMLE.

Précisément, les canaux touchés sont situés sur les motoneurones présynaptiques, et non sur le muscle. Les neurones présynaptiques deviennent moins excitables, la libération des neurotransmetteurs dépendant d'un afflux de calcium dans le neurone. Ce faisant, la libération d'acétylcholine par les motoneurones est perturbée, diminuée. D'où des conséquences motrices similaires à celles de la myasthénie. Le traitement de la maladie est aussi identique au traitement de la myasthénie : anti-inflammatoires, immunosuppresseurs, et inhibiteurs de l'acétylcholinostérase.