Sénescence

Sénescence cellulaire

La sénescence cellulaire est le résultat du déclin progressif des capacités prolifératives de la cellule et la réduction de sa durée de vie. Elle est l’effet de facteurs exogènes qui entraînent l’accumulation progressive de lésions cellulaires et moléculaires.

Un certain nombre de fonctions cellulaires déclinent avec l’âge, comme la phosphorylation oxydative mitochondriale, la synthèse des acides nucléiques et des protéines enzymatiques ou structurales, des récepteurs cellulaires et des facteurs de transcription.

Les cellules sénescentes ont une capacité diminuée à capter des nutriments et à réparer des lésions chromosomiques. Les anomalies morphologiques des cellules sénescentes sont la présence de noyaux de forme anormale ou irrégulière, des mitochondries vacuolisées pléomorphes, une diminution du réticulum endoplasmique et des irrégularités de l’appareil de Golgi.

Parallèlement, des pigments lipofusciniques s’accumulent dans le cytoplasme. Ils sont le produit de péroxydation lipidique et témoignent de lésions oxydatives. Des produits finaux de glycation avancée entrainent une glycosylation non enzymatique des protéines et peuvent former des liens covalents entre des protéines adjacentes. Des protéines mal repliées peuvent s’accumuler. Ainsi, la glycosylation des protéines du cristallin peut entraîner une cataracte.

sénescence replicative

Les cellules ont une capacité limitée à se répliquer. Ainsi, des fibroblastes humains en culture ont un potentiel de division limité. Après un certain nombre de divisions, les cellules entrent dans un état terminal de non-division, appelée sénescence cellulaire.

Les fibroblastes issus d’enfants peuvent se multiplier plus longtemps que des cellules adultes. À l’inverse, les cellules de patients atteints de syndrome de Werner, un syndrome de vieillissement précoce, ont une capacité très réduite de réplication et une durée de vie très limitée.

Les cellules sénescentes sont le siège de profil d’expression génique spécifique. Ainsi certaines protéines inhibant le cycle cellulaire, comme les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes (CDKs) sont hyperexprimées dans les cellules sénescentes.

Sénescence télomérique

Les télomères sont les extrémités des chromosomes. Elles sont constituées des séquences ADN répétées TTAGGG. Ils jouent un rôle crucial dans la réplication complète des extrémités chromosomiques et protègent les terminaisons chromosomiques de la fusion et la dégradation.

Lorsque les cellules somatiques se répliquent, une petite partie du télomère ne se duplique pas et les télomères se réduisent progressivement à chaque cycle cellulaire. Ce raccourcissement entraîne à terme un arrêt du cycle cellulaire.

La taille des télomères est normalement régulée par un complexe enzymatique appelée télomérase qui ajoute des nucléotides sur l’extrémité télomérique. La télomérase est un complexe ARN-protéines spécialisé qui utilise son propre ARN comme matrice pour ajouter des nucléotides sur l’extrémité télomérique. L’activité de la télomérase est réprimée par des protéines régulatrices qui limitent l’élongation télomérique. L’activité télomérase est exprimée dans les cellules germinales. Elle est faible dans les cellules souches et habituellement absentes dans la plupart des tissus somatiques.

Au cours de la sénescence tissulaire, les télomères deviennent plus petits ce qui entraîne une sortie de la cellule du cycle cellulaire et une incapacité à générer de nouvelles cellules pour remplacer les anciennes lésées.

Inversement, dans les cellules tumorales, la télomérase est réactivée et les télomères ne sont pas raccourcis, suggérant que l’élongation des télomères est un élément essentiel de la tumorigenèse.

Cependant, les relations entre activité télomérique, taille télomérique, sénescence et cancer ont encore besoin d’être établis.

Syndromes de vieillissement précoce

Werner syndrome (MIM.277700)
Bloom syndrome (MIM.210900)
RECQL4 (MIM.603781) : mutations in the Rothmund-Thomson syndrome (MIM.268400)
RECQL5 (MIM.603781)
Progeria (mutations in lamin A/C)